Les enfants dont le système immunitaire est déficient ou anormal à la naissance risquent davantage d'être atteints d'un LNH durant l'enfance ou au début de l’âge adulte. Bien que certaines immunodéficiences puissent être héréditaires et transmises aux enfants, les survivants d'un LNH ne transmettent PAS un risque accru de cancer à leurs enfants.
Grâce à de récents travaux de recherche, on comprend mieux comment l'ADN peut contribuer à transformer des lymphocytes normaux en lymphocytes cancéreux. Les cancers peuvent être causés par des défaillances de l'ADN (des mutations), alors soit que les gènes qui règlent la croissance des cellules (oncogènes) se reproduisent trop, ou que les gènes qui ralentissent la croissance ou favorisent la mort des cellules (gènes suppresseurs des tumeurs) échouent. Certaines mutations de l'ADN peuvent être héréditaires, augmentant ainsi le risque de contracter certains types de cancer; toutefois le LNH ne fait PAS partie des cancers attribuables à ces mutations génétiques héréditaires.
Les mutations de l'ADN propres au LNH apparaissent généralement après la naissance et sans raison apparente. Certaines mutations peuvent être associées à des facteurs de risque liés au style de vie (exposition à des médicaments cancérogènes) ou à l'environnement (radioexposition). Lorsqu'une cellule se divise, son ADN est dupliqué; si la copie produite n'est pas exacte, les cellules « erronées » peuvent échapper aux efforts fournis par l'organisme pour les réparer. Elles continuent donc de se diviser et de se développer, produisant des cellules cancéreuses.
Malheureusement, la plupart des patients atteints d'un LNH ne présentent aucun facteur de risque connu; c'est pourquoi on ne connaît pas encore la véritable cause du lymphome non hodgkinien. Il est important toutefois de noter que le LNH n'est PAS contagieux; les patients ne constituent donc aucun risque pour la santé de leur entourage, et le fait qu'une personne présente un facteur de risque ne signifie pas qu'elle sera atteinte d'un LNH.