Des symptômes sont associés au lymphome non hodgkinien, mais ils ne sont pas spécifiques à la maladie. La maladie se manifeste souvent par l’augmentation de volume d'un ganglion lymphatique, particulièrement sur la partie supérieure du corps. Dans d'autres cas, la personne atteinte peut ressentir une très grande fatigue et un manque d’énergie. D'autres symptômes plus graves peuvent être observés, notamment, une perte de poids, de la fièvre, des sueurs nocturnes ou des démangeaisons inexpliquées.
On effectue le diagnostic médical du LNH en prélevant un échantillon tissulaire (biopsie). Il est possible d'avoir recours à la biopsie à l'aiguille, mais une biopsie chirurgicale (on excise le ganglion en entier) est préférable car on obtient ainsi suffisamment de tissu pour affirmer le diagnostic. Le pathologiste (spécialiste en biologie cellulaire) recherche des cellules cancéreuses qui confirmeront le diagnostic du LNH.
L'équipe médicale peut effectuer d'autres examens, notamment :
Certains centres médicaux peuvent effectuer des tests complémentaires, dont une chirurgie exploratoire permettant de déterminer l'étendue de la maladie, ou une lymphographie, procédure au cours de laquelle un liquide radio-opaque est injecté par le pied dans le système lymphatique; le liquide circule dans le système lymphatique et reste visible jusqu'à six mois sur les radiographies.
Une fois le lymphome non hodgkinien découvert, d'autres tests seront effectués pour déterminer si le cancer s'est propagé à d'autres parties de l'organisme. C’est ce que l’on appelle la classification (stadification).